時光倒流， 大腦能否“返老還童”

　　童年是人一生中學習能力最強的階段，在這一階段，大腦的可塑性極強。如果大腦發(fā)育回到童年，或可為治療成年神經(jīng)疾病提供新思路。

　　早在2000多年前，亞里士多德就說過：“我們從小養(yǎng)成的習慣，造成的不是細微的差別，而是迥然不同的差異。”

　　腦科學方面的最新發(fā)現(xiàn)為這句諺語注入了新的內(nèi)容，我們可以從一個全新的角度來理解這句諺語。過去15年間，科學家對嬰幼兒大腦回路的形成，有了更清楚的認識，并由此開始探索，如何利用這些認識，來“修補”大腦回路，以治療那些最嚴重的神經(jīng)和精神疾病。

　　最強大腦與世界親密“共舞”

　　在大腦發(fā)育過程中，存在一些特殊的階段——有些持續(xù)數(shù)月，有些持續(xù)數(shù)年——在這些階段，大腦會迅速構(gòu)建出大量的正確連接，這就是眾所周知的關(guān)鍵期。關(guān)鍵期大多數(shù)發(fā)生在嬰兒時期，但也有些一直到十幾歲才到來。神經(jīng)科學家已經(jīng)確認了對視覺、聽覺、語言發(fā)育及對各種社會功能的形成至關(guān)重要的關(guān)鍵期。在關(guān)鍵期，孩子的大腦就像與外部世界來了一場親密的雙人舞，大腦中的分子根據(jù)來自外部世界的光子和聲波提供的線索，在腦細胞間構(gòu)建并修整出新的神經(jīng)連接，這些新的連接會不斷強化，并一直保持，直到成年和老年。

　　如果關(guān)鍵期發(fā)生得太早或太晚，或是在該開始時沒開始，該結(jié)束時沒結(jié)束，后果都將非常可怕。兒童可能會部分失明，或者容易患上像自閉癥這樣的疾病。比方說，如果嬰兒一只眼睛患有先天性白內(nèi)障，看不到周圍的事物，那么她這只眼睛將可能永久失去視力，因為在視覺發(fā)育的關(guān)鍵期結(jié)束后，腦細胞將無法正確地搭建連接。視覺關(guān)鍵期從嬰兒期開始，到8歲時結(jié)束，錯過這個階段，這個孩子眼睛發(fā)育出正常視覺的機會將極其渺茫。

　　觸動關(guān)鍵期的分子開關(guān)

　　其實，大腦無時無刻不在變化，而不僅僅是在嬰兒時期。神經(jīng)科學家將大腦的這種特性稱為可塑性。當你學習如何變戲法，或者使用一個新的手機應用時，微妙的改變就在突觸部位（神經(jīng)元傳遞神經(jīng)信號的位置）上發(fā)生了。掌握一項新技能會引起神經(jīng)元中神經(jīng)化學物質(zhì)發(fā)生改變，進而導致跨突觸的神經(jīng)連接變強或變?nèi)?。這種簡單的可塑性貫穿人的一生，使得人們能夠活到老學到老。

　　在童年的某些關(guān)鍵時刻，大腦會發(fā)生一些特別重大的變化。嬰兒出生時伴隨著密集生長的突觸，它們的數(shù)量必須消減才能發(fā)揮正確的作用，而這種突觸的修剪就發(fā)生在關(guān)鍵期。

　　早在50多年前，科學家就發(fā)現(xiàn)了這些對大腦發(fā)育至關(guān)重要的形成階段。在之后的許多年中，傳統(tǒng)觀念都認為，關(guān)鍵期轉(zhuǎn)瞬即逝，并且一旦結(jié)束就不再復返。不過，近來科學家利用精確到分子水平的先進技術(shù)對關(guān)鍵期所進行的一些研究，已經(jīng)顛覆了很多主流觀點。一些動物試驗，甚至是對人體的研究已經(jīng)表明，關(guān)鍵期或許能夠被重新開啟，并用于修復受到損傷的成年大腦。

　　這些啟示指向了一個驚人的可能性：也許有一天，我們能調(diào)整大腦中的化學開關(guān)，恢復關(guān)鍵期，讓大腦重新搭建自己的神經(jīng)連接，以治療從弱視到精神病方面的神經(jīng)和精神疾患。

　　實際上，科學家已經(jīng)找到了一系列分子開關(guān)，即觸發(fā)物與阻礙物，能夠標記這些關(guān)鍵期的開始與結(jié)束?？茖W家已經(jīng)檢測到了大腦中控制關(guān)鍵期的一個重要的信號分子——GABA（γ-氨基丁酸，一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）。我們實驗室初步發(fā)現(xiàn)，GABA和其他分子一道，能在關(guān)鍵期的啟動和中止過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。特別是，我們發(fā)現(xiàn)了一種能產(chǎn)生GABA的神經(jīng)元——小清蛋白陽性大型籃細胞，很有可能統(tǒng)籌著這一過程。

　　讓大腦回到童年

　　將那些在實驗動物身上測試過的、雄心勃勃的技術(shù)應用到病人身上，可能還需要數(shù)年，也許是幾十年的時間。不過目前，對關(guān)鍵期的研究已經(jīng)給神經(jīng)類疾病的治療帶來了一些靈感，比如使用已經(jīng)上市的藥物，來部分恢復成人大腦的可塑性。

　　研究人員希望達到的長期目標是，能夠讓生物鐘倒流，并且重啟關(guān)鍵期。在加利福尼亞大學舊金山分校的一個實驗室內(nèi)，研究人員試圖將胚胎細胞移植到嚙齒類動物中，從而令出生后逐漸老化的成年嚙齒類動物的大腦，重新產(chǎn)生能釋放GABA的小清蛋白神經(jīng)元。移植之后，新的關(guān)鍵期重新開啟，但值得注意的是，只有在細胞移植一個月后，新關(guān)鍵期才會開始，這表明關(guān)鍵期的設定是由一組特異的基因控制的。當我們的實驗室刪除這些定時基因后，甚至是正常的關(guān)鍵期的啟動都會被延遲。

　　另一個恢復可塑性的方法同樣具有挑戰(zhàn)性，那就是去除阻礙關(guān)鍵期重新開啟的阻礙物。調(diào)控可塑性的一個靶點位于圍神經(jīng)網(wǎng)絡（perineuronal net）中，這個網(wǎng)絡是由一些類似軟骨分子的分子構(gòu)成的網(wǎng)格。圍神經(jīng)網(wǎng)絡環(huán)繞在成熟的小清蛋白神經(jīng)元周圍，促使關(guān)鍵期結(jié)束，并由此防止突觸發(fā)生進一步的結(jié)構(gòu)性變化。

　　圍神經(jīng)網(wǎng)絡主要由硫酸軟骨素蛋白聚糖——一種鑲嵌著糖的蛋白分子復合物（糖蛋白）組成。當硫酸軟骨素酶侵蝕掉這些分子后，可塑性的制動器就消失了。一個由英國和意大利科學家組成的研究團隊，通過向弱視的老年大鼠的大腦中注射硫酸軟骨素酶，溶解圍神經(jīng)網(wǎng)絡，幫助這些大鼠重新獲得了“新生”——新的關(guān)鍵期打開了。這些大鼠接收到了在它們幼崽時期缺失的視覺刺激，恢復了良好的視力。

　　出于安全性考慮，把酶注射到大腦深部，需要接受美國食品及藥品管理局的嚴格審查，所以不可能很快得到批準。然而，現(xiàn)有的很多藥物，都有可能在某種程度上提高大腦的可塑性。在我們實驗室參與的一項合作研究中，通過小規(guī)模試驗，我們發(fā)現(xiàn)，一種抗癲癇和雙相情感障礙的通用藥物，能使成年人變得像孩子一樣，善于學習新事物。

　　大腦重構(gòu)或影響自我意識

　　從事大腦關(guān)鍵期研究的科學家經(jīng)常問自己，人為什么會在自己的生命早期設置關(guān)鍵期，為自己的學習生涯設定限制。另外，如果我們因為想學習一項新技能，而重新開啟關(guān)鍵期，會不會有危險呢？

　　動物進化出關(guān)鍵期，并限制大腦可塑性，可能是為了保護腦細胞。小清蛋白細胞在高水平代謝過程中產(chǎn)生的自由基分子，會損害大腦組織——這可能也是大腦進化出圍神經(jīng)網(wǎng)絡的原因。精神分裂癥和其他精神疾病患者的大腦尸檢報告顯示，圍神經(jīng)網(wǎng)絡和阻礙大腦可塑性的阻礙物，總體上都處于低水平。

　　大腦可塑性不受限制可能造成的風險，在阿爾茨海默病患者身上可見一斑。負責復雜認知的高級腦區(qū)，如聯(lián)合皮層，已經(jīng)進化成可終身保持可塑性。在這些腦區(qū)中，能關(guān)閉關(guān)鍵期的硫酸軟骨蛋白聚糖含量較少，而在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生時，它們也是最早發(fā)生細胞凋亡的地方。

　　按需開啟和關(guān)閉關(guān)鍵期，或許將有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。不過，隨著關(guān)鍵期的開啟，人的某些基本特性也可能會發(fā)生改變。未來，人類可能會開發(fā)出更加天才的方法來改變世界，因此也很可能需要一種新方法，來增強自己大腦的可塑性，以適應高速變化的外部世界。對此，我們需要高度注意，因為成年期的大腦重構(gòu)，可能會威脅到人的自我意識。

　　雖然我們都渴望擁有如兒童般的大腦可塑性，成為未來世界的佼佼者，但魚和熊掌不可兼得。如果有一天，這種能打通大腦的神奇藥物真的問世，如何取舍需要我們?nèi)肌?/p>

　　稿件來源：《環(huán)球科學》（《科學美國人》中文版）

　　撰文： 高雄·K·亨施（Takao K. Hensch）

　　翻譯： 壽小婧 審校： 韓濟生

　　延伸閱讀

　　GABA： 讓嬰幼兒大腦有序活動

　　GABA的主要功能是使神經(jīng)活動安靜下來。它真的是兒童發(fā)育關(guān)鍵期的啟動者嗎？通過試驗，科學家發(fā)現(xiàn)，正是這個神經(jīng)遞質(zhì)給原本亂作一團的嬰幼兒大腦帶來了秩序。

　　在嬰兒最初的幾個月里，大腦總是處于活躍狀態(tài)，所有的神經(jīng)元——可稱為興奮性細胞，都在無序地活躍著，就像一大群人，每個人都在雜言亂語。只有關(guān)鍵期開啟后，大腦中的一些連接才開始顯得井然有序。小清蛋白神經(jīng)元釋放出GABA，使得興奮性細胞安靜下來，停止“說廢話”。GABA是通過延伸長長的、叫做軸突的“卷須”，來實現(xiàn)這個過程的——軸突在興奮性神經(jīng)元的細胞體（神經(jīng)元的中心部位）周圍，纏繞成籃子樣的形狀，來壓制興奮性細胞的過度活動，從而讓特定細胞能夠發(fā)出強烈而清晰的信號，達到興奮和抑制的平衡。

　　通過試驗，研究者在嚙齒類動物的視覺系統(tǒng)中，非常詳盡地觀察到了這一過程。首先，研究者通過基因改造來降低小鼠的GABA水平，結(jié)果關(guān)鍵期并沒有如期開始；隨后，向小鼠注射一種類似于安定的藥物——苯二氮卓來增強GABA信號，關(guān)鍵期就開始回歸正途了。

　　動物研究已經(jīng)表明，無論是基因紊亂還是環(huán)境壓力，都能干擾神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制間的脆弱平衡，并在錯誤的時間開啟關(guān)鍵期?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)開始將以下方向列為研究重點：能否通過糾正關(guān)鍵期的時間設定，重新實現(xiàn)大腦神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，從而預防或者治療自閉癥、精神分裂癥或者其他神經(jīng)疾病。